COMORBILIDADES MÉDICAS EN PACIENTES CON TRASTORNO MENTAL GRAVE DEL MEDIO COMUNITARIO

        1. 2.  Factores de riesgo cardiovascular en el TMG.

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en España, constituyendo la causa más frecuente de años potenciales de vida perdidos y de mortalidad prematura. Uno de los motivos que explican esto es la elevada prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular en la población española. Estos datos hacen de las enfermedades cardiovasculares un objetivo fundamental para la salud pública, tanto por su elevada frecuencia como por su gravedad (98, 99).

Los factores de riesgo cardiovascular son condiciones endógenas o ligadas al estilo de vida que, en comparación con el resto de la población, incrementan la probabilidad de padecer y morir por enfermedad ateroesclerótica en aquellos individuos en los que están presentes. La acción de estos factores es independiente, gradual y exponencial cuando más de uno de ellos coexiste en el mismo individuo, incrementando el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular. Desde un punto de vista práctico los diversos factores de riesgo se dividen en modificables (tabaquismo, obesidad, estilo de vida sedentario, dislipemia, hipertensión y diabetes) y no modificables (edad, sexo y predisposición genética).

Los factores de riesgo considerados en el abordaje preventivo, por la evidencia de su efecto beneficioso sobre la salud al actuar sobre ellos, son los modificables. Así Meyer hace una estimación de la reducción del riesgo cardiovascular en los pacientes esquizofrénicos si se llevasen a cabo diversas medidas preventivas sobre algunos de los factores de riesgo modificables con importante reducción del riesgo con el cambio (100).

Estos factores de riesgo modificables tienen una alta prevalencia entre los pacientes con patología mental, lo que les confiere un riesgo cardiovascular más elevado que el esperado para la población general (21, 50, 101, 102).

Como consecuencia de este elevado riesgo, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se convierte en el hallazgo encontrado con más frecuencia en las necropsias realizadas a pacientes esquizofrénicos fallecidos de muerte súbita (80, 103).

Sin embargo un estudio reciente realizado en Italia (2014) concluyó que las personas con enfermedad mental grave no necesariamente tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en comparación con la población general. Este hallazgo podría explicarse por presentar hábitos saludables en la dieta mediterránea, la cobertura universal de salud, las familias que proporcionan un fuerte apoyo, etc. Aunque sí reveló que la obesidad y la hipertrigliceridemia fueron más frecuentes entre las personas con TMG que el grupo control (104).

Otro estudio reciente con población australiana (2014), valoró el incremento de riesgo cardiovascular en paciente con TMG. Dicho estudio lo motivó el hecho de que los pacientes con TMG tienen una esperanza de vida reducida y una causa importante de mortalidad es la enfermedad cardiovascular. En dicho estudio se anunció que los pacientes eran más propensos a fumar, a padecer obesidad, dislipidemia, diabetes y síndrome metabólico en comparación con la población general de Australia. Los pacientes tenían tasas similares de hipertensión que la población general. Por lo que concluyó que los australianos con TMG tienen tasas muy altas de factores de riesgo cardiovascular, muy por encima de la población general de australiana (105).

Un trabajo (2013) realizado con pacientes con TMG afirma que la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el riesgo de morbimortalidad cardiovascular son más altos en los pacientes con trastorno mental severo (TMS) que en la población general. Las enfermedades cardiovasculares son además la principal causa de muerte (106, 107) .

Los estudios con pacientes que presentan un trastorno bipolar y esquizofrenia indican que tienen un mayor riesgo de presentar FRCV. En esquizofrénicos los más prevalentes son: tabaquismo (71%), hipercolesterolemia (66%), hipertrigliceridemia (26%), hipertensión arterial (HTA) (18%) y diabetes (5%). El síndrome metabólico también es más frecuente en esta población. Además sufren más ansiedad y depresión en comparación con grupos de edad similares (108, 109, 110).

Varios factores pueden ser los causantes de esta situación, entre los cuales algunas barreras para la atención sanitaria: baja adherencia terapéutica, conductas insanas, dificultades en la comunicación y pobreza. En los TMS se añade, frecuentemente, una cierta negligencia en las actividades preventivas, que pueden conllevar a un infradiagnóstico y a unos peores niveles de control de los factores de riesgo (14, 111).

A todo ello se suma el efecto deletéreo de los psicofármacos. Los antipsicóticos tienen importantes efectos secundarios de tipo metabólico, los antidepresivos pueden inducir HTA secundaria y los antipsicóticos atípicos y los eutimizantes incrementar de forma significativa el peso.

Existen pocos estudios que evalúen los FRCV y el riesgo cardiovascular (RCV) en pacientes con TMS en conjunto y la mayoría se han cenido a subgrupos concretos de esta entidad. Por otro lado, si bien existen estudios en pacientes psiquiátricos que describen asociaciones entre género, edad, estado civil, nivel educacional y síntomas depresivos y ansiedad en relación con una peor calidad de vida, no conocemos estudios que evalúen cómo influye el RCV sobre esta (112,  113).

En un estudio catalán se incluyeron un total de 137 pacientes con TMS con una edad media de 51,1 años, de los que un 64,9% fueron mujeres. La comparación de los FRCV mayores de nuestra muestra con los datos de una agregación de 11 estudios de base poblacional espanoles  permite observar una mayor prevalencia de tabaquismo (40 vs 27%) y dislipidemia (56 vs 41%), mientras que la diabetes y la HTA presentan prevalencias inferiores (11 vs 13% y 38 vs 43%, respectivamente). El síndrome metabólico se detectó en el 50%, con una prevalencia similar a la obtenida en pacientes no psiquiátricos seguidos ambulatoriamente (114, 115).

Los FRCV más prevalente en los pacientes con enfermedad mental grave son el tabaquismo y dislipidemia, con una prevalencia que superó a los estudios basados en la población. No se encontró relación entre el riesgo cardiovascular y la calidad de vida.

En los bipolares presentaban más HTA y diabetes, sin embargo en otros estudios, cuando comparan FRCV entre bipolares y esquizofrénicos obtienen resultados parecidos en ambos (116)

En las últimas décadas se va documentando una relación entre los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad y las enfermedades cardiovasculares. Los resultados de un metanálisis reciente indican que la depresión se asocia al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, por lo que algunos autores llegan a postular la depresión como un factor de riesgo más de enfermedad coronaria (117).

Existen pocos estudios que analicen la calidad de vida respecto a los FRCV. Un estudio que agrupaba 16 trabajos y 3.936 pacientes mostró que las personas con trastorno del estado de ánimo también obtenían puntuaciones más desfavorables en calidad de vida respecto a pacientes con esquizofrenia (118).

La prevalencia más alta de algunos FRCV en los TMS indica la importancia de las actividades de prevención y promoción de la salud, dentro de la atención integral a este colectivo. Existen pruebas que confirman la eficacia de las intervenciones basadas en estilos de vida como la dieta o el ejercicio físico. También es importante la lucha contra el tabaquismo dada su alta prevalencia en este grupo y las consecuencias de su consumo (119).

Dada la organización de los servicios sanitarios en nuestro país, la recomendación más prudente sería que las unidades de salud mental realizaran la detección de los FRCV y, si obtuvieran resultados anormales, fuesen los médicos de familia los que se ocuparan de su control y seguimiento. La gran vulnerabilidad de este grupo de población precisa, más que nunca, que el modelo de atención biopsicosocial no sea una entelequia sino una realidad (114).

A continuación haremos una revisión de la literatura existente sobre la comorbilidad de los trastornos mentales graves con los factores modificables de riesgo cardiovascular que son, en su mayoría, componentes del síndrome metabólico.

        - Hipertensión Arterial.

La hipertensión arterial es considerada uno de los factores de riesgo más importantes de morbilidad y mortalidad para las enfermedades cardiovasculares, presentando en la población española una prevalencia, según criterios de la OMS, del 34 %, que se eleva hasta el 67% en los mayores de 65 años (99).

En la esquizofrenia los resultados de los estudios realizados hasta la fecha son contradictorios. Así, varios trabajos realizados con pacientes esquizofrénicos no encuentran, en lo que a la prevalencia de la hipertensión arterial se refiere, diferencias significativas con la población de referencia, mientras que otros estudios sí lo hacen y arrojan cifras que oscilan entre el 27% y el 73% (92, 102, 120, 121).

Esta elevada prevalencia de hipertensión arterial se vería condicionada por un estado de resistencia a la insulina, y consecuente hiperinsulinemia, producto de la obesidad abdominal tan frecuente en estos pacientes (122).

Así algunos estudios, basándose en la relación entre la obesidad, la resistencia a la insulina y las cifras altas de presión arterial, han encontrado una asociación significativa de la hipertensión con el tratamiento con clozapina y con un mayor perímetro abdominal (123, 124).
En la encuesta PORT (Patient Outcomes Research Team), realizada a 719 pacientes esquizofrénicos, se encontró que un 34.1% había recibido un diagnóstico de hipertensión en algún momento de su vida, mientras que solo el 19.7% manifestó ser hipertenso en el momento de la encuesta. De los hipertensos, el 80.6% recibía tratamiento antihipertensivo (64).

En relación a la adhesión al tratamiento antihipertensivo, un estudio prospectivo no encontró diferencias entre los pacientes con TMG y los controles, apareados por sexo y edad, aunque sí se evidenció una mayor descompensación de las cifras de tensión arterial en los pacientes con TMG durante el año que duró el seguimiento (125).

Los fármacos antipsicóticos pueden empeorar la hipertensión a través de aumento de peso, pero esto puede ser compensado por un efecto hipotensor a través del bloqueo adrenérgico (126).

La mayoría de los estudios comparativos señalan que el trastorno bipolar se asocia a una frecuencia aumentada de hipertensión arterial (HTA), si bien con cifras de prevalencia puntual que varían mucho de unos estudios a otros (del 4,6 al 60,8%). Además, se ha comunicado un mayor riesgo de HTA en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes con esquizofrenia. No hay pruebas que avalen de forma consistente que el trastorno bipolar se asocie a otras enfermedades cardiovasculares distintas de la hipertensión arterial (127, 128, 129).

        - Tabaquismo.

El tabaquismo es la principal causa de muerte evitable en el mundo y también es un factor de riesgo reconocido para el padecimiento de la enfermedad cardiovascular. La OMS estima que en el año 2000 aproximadamente 4 millones de personas murieron debido a enfermedades relacionadas con el consumo de tabaco y que en el año 2030 esta cifra se elevará hasta los 10 millones. Asimismo, estima que 500 millones de personas que viven en la actualidad morirán a causa del tabaco. Dejar de fumar puede reducir el riesgo cardiovascular hasta en un 50 % (130).
Anualmente fallecen en España unas 54.000 personas a causa del tabaquismo. La exposición al humo de tabaco provoca más de 3.200 muertes cada año. El tabaquismo es la primera causa evitable de enfermedad y muerte en España. La última Encuesta Nacional de Salud (ENS) realizada en el año 2006 nos ofrece los siguientes datos: El 29,5% de la población de 16 y más años es fumadora, de los cuales el 3,1% consume tabaco de forma ocasional y el 26,4% diariamente y en Andalucía el 27% son fumadores (131).
El hábito de fumar tabaco es un grave problema de salud que se asocia con importantes morbilidad y mortalidad en pacientes con patología psiquiatrica. Los fumadores con trastorno mental grave presentan más frecuentemente una alta dependencia nicotínica, a la que tradicionalmente se ha prestado poca atención. El tratamiento se ve dificultado tanto por la escasa motivación que presentan los propios pacientes como por el poco interés que demuestra el personal clínico que les atiende en abordar y promover el abandono tabáquico (132).

Esta escasa atención se ha debido en gran medida a la persistencia de cinco mitos, que actualmente están sometidos a crítica: el consumo de tabaco es una forma de automedicación para los enfermos psiquiátricos, éstos no tienen interés en dejar de fumar, o bien son incapaces de dejar de fumar, dejar de fumar podría descompensar su trastorno psiquiátrico, y el tabaquismo es un problema de baja prioridad en el tratamiento psiquiátrico (133).
Hoy en día el tratamiento del tabaquismo se propone como un objetivo terapéutico importante en las personas fumadoras con enfermedades psiquiátricas, si bien en la esquizofrenia la efectividad de los diversos tratamientos ensayados sigue sin estar claramente confirmada. Una reciente revisión sistemática concluye que en el TMG (depresión mayor, esquizofrenia y otras psicosis) sigue siendo confuso el beneficio de los tratamientos de deshabituación tabáquica, con una proporción de sujetos abstinentes de tabaco a los seis meses de tratamiento inferior al 20%. Bien es cierto que esta resistencia a la deshabituación tabáquica en las personas esquizofrénicas fumadoras podría deberse a su alto consumo de cigarrillos, ya que en cualquier población de fumadores la intensidad del consumo se asocia con unos peores resultados terapéuticos (134, 135).
La mayor prevalencia y mayor intensidad del tabaquismo en la esquizofrenia, así como la resistencia a la deshabituación, apoyan la existencia de una asociación tabaquismo - esquizofrenia. En los trastornos afectivos, de ansiedad y adictivos, se ha visto que el riesgo de tabaquismo se asocia con la intensidad de la sintomatología actual más que con la presencia de antecedentes psiquiátricos. De forma similar, en un estudio transversal en pacientes esquizofrénicos ambulatorios se observó que los pacientes fumadores tenían más hospitalizaciones, más intentos de suicidio, más efectos adversos inducidos por los fármacos antipsicóticos, sintomatología más grave, y más impulsividad, depresión y ansiedad respecto a los no fumadores. Este hecho sugiere que el consumo de tabaco se asocia con factores de estado clínico actual más que con factores estables de rasgo ligados a la fisiopatología de la enfermedad (136, 137). 

Diferentes estudios, basándose en datos poblacionales, sugieren que los individuos con trastornos mentales podrían ser los responsables de aproximadamente el 45% del consumo total de cigarrillos en EE.UU. De este modo, la tasa de tabaquismo en la esquizofrenia se presume que es mayor del doble de lo estimado para la población general, con cifras que oscilan entre el 58% y el 88% en pacientes ambulatorios y que alcanzan el 79% o más en pacientes crónicos hospitalizados (67, 138, 139).

Diferentes estudios, tras controlar variables como la edad, el sexo, la institucionalización, el consumo de tóxicos, el tratamiento psicofarmacológico y el nivel socioeconómico, apuntan que el consumo de tabaco entre los esquizofrénicos es más alto que en los pacientes con otros trastornos mentales severos. No obstante, los citados estudios no han podido demostrar que la prevalencia de fumadores de más de 30 cigarrillos/día (Heavy Smokers) sea significativamente más alta entre los pacientes con esquizofrenia que entre los pacientes con otros trastornos psiquiátricos severos (140).

Sabemos que los pacientes esquizofrénicos no sólo presentan una mayor prevalencia de tabaquismo que la población general sino que, por término medio, fuman más cigarrillos que el resto de la población no psiquiátrica. Así, el porcentaje de esquizofrénicos que fuman más de 30 cigarrillos al día es del 20 al 40% frente al 14.1% estimado para la población general.

Además, estos pacientes realizan inhalaciones más profundas al fumar, con lo cual aumentan su exposición a los mutágenos y otros elementos nocivos del humo del tabaco (67, 141).

La asociación entre una alta dependencia nicotínica y los trastornos mentales severos parece tener consistencia con independencia del país o de la cultura (139, 142).

Probablemente esto se debe a que la nicotina se comporta como una droga simpaticomimética que altera la función de los neurotransmisores implicados en la patogénesis de los trastornos psiquiátricos mayores, entre los que se incluyen la dopamina, la noradrenalina, la serotonina (5HT), el glutamato, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y los péptidos opiodes endógenos (143, 144, 145).

Basándose en esto diversas hipótesis tratan de explicar la elevada adicción a la nicotina entre los pacientes esquizofrénicos. Se ha sugerido que el consumo de nicotina podría responder a un intento de automedicación para aliviar el déficit cognitivo y clínico asociado a la esquizofrenia.

De esta manera, las alteraciones en la regulación de la corteza prefrontal que se producen en la esquizofrenia estarían asociadas a una disminución en la función de la dopamina y de otros sistemas de transmisores corticales. Se cree que esta hipofunción dopaminérgica frontal es la que media en el déficit cognitivo y en los síntomas negativos asociados a la esquizofrenia y que, quizá, podría aliviarse al consumir nicotina (146).

Por otra parte, el incremento de la transmisión glutamaérgica a nivel cortical producido por la nicotina, fundamentalmente a nivel frontal y del hipocampo, tambien podría compensar la hipofrontalidad asociada a la esquizofrenia, lo que sustentaría la interrelación entre los efectos del consumo de nicotina y las manifestaciones clínicas de la enfermedad (147).
El consumo de tabaco, además, se puede contemplar como una forma de contrarrestar los efectos adversos de la medicación. Existen sólidas evidencias de que el tabaquismo induce el sistema de las enzimas hepáticas CYP1A2 del citocromo P450, que es una de las vías más importante del metabolismo de algunos antipsicóticos como el haloperidol, la clorpromacina, la olanzapina y la clozapina (148).

Por tanto, cabe esperar que el consumo de tabaco disminuya las concentraciones plasmáticas de los antipsicóticos metabolizados por sistema 1A2, lo cual se ha corroborado en estudios tanto prospectivos como retrospectivos, con diseños entresujetos e intrasujetos (149).

Esta disminución en los niveles circulantes de fármacos probablemente disminuya la posibilidad de reacciones extrapiramidales y de otros efectos colaterales indeseables de los fármacos antipsicóticos.

Otra posibilidad que se apunta para explicar la elevada comorbilidad del tabaquismo en la esquizofrenia es la existencia de anomalías en las vías de refuerzo que hacen que estos pacientes sean más vulnerables al tabaco en particular y a otras drogas en general (139).

En 2011 se realizó un estudio en Australia para examinar la prevalencia de tabaquismo y la conducta de fumar entre las personas con una enfermedad mental y comparar los resultados con los que no tienen una enfermedad mental, el tamaño total de la muestra fue de 8417. Como resultado se obtuvo que el 26,4% de la población con una enfermedad mental y el 51,2% de la población con enfermedad mental grave fumaban, en comparación con el 18,7% de la población sin enfermedad mental que fumaban. Los fumadores con TMG fueron menos propensos a tener hogares libres de humo y tenían una mayor dependencia al tabaco (150).

        - Obesidad.

En los países desarrollados, la obesidad y sus consecuencias están llegando a convertirse en una epidemia cuya proporción va en aumento, que da lugar a un importante problema de salud pública tanto por su magnitud como por la tendencia evolutiva observada a lo largo de los últimos años. En la actualidad, aproximadamente 28.000 muertes al año, el 8.5% de todas las defunciones a nivel mundial, son derivadas de la obesidad. En la última década, la carga económica derivada de los costes de la atención sanitaria relacionada con el aumento de peso se ha incrementado de forma espectacular.

Se sabe que la obesidad es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas de gran prevalencia en los países desarrollados, como la cardiopatía isquémica coronaria, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2, la colelitiasis, la artrosis y algunos tipos de cáncer, entre otras enfermedades . Asimismo, cada día se hace más evidente que el exceso de peso es un factor de riesgo independiente para la enfermedad metabólica y ateroesclerótica grave, resultando que las personas obesas tienen un aumento de mortalidad de hasta 12 veces más que las que tienen un peso normal (151).

Además, es sabido que el aumento de peso en los pacientes psiquiátricos, con independencia de contribuir a un empeoramiento en la calidad de vida, es una causa importante de incumplimiento terapéutico (152,  153).

Mientras hace 25 años el 7,4 % de la población de 18 años o más tenía un índice de masa corporal igual o superior a 30 kg/m2 (límite para considerar obesidad), en la actualidad este porcentaje supera el 17 %. Es más, si tenemos en cuenta también el sobrepeso el porcentaje de adultos afectados alcanza el 53,7 % (154).

En los esquizofrénicos la prevalencia de la obesidad se estima en 1.5 a 2 veces más de lo esperado para la población general. Así, en diferentes trabajos la cifran en un rango que oscila entre el 40% y el 60% (155).

Esta ganancia ponderal se manifiesta fundamentalmente en forma de adiposidad de tipo abdominal, que se liga íntimamente al síndrome metabólico y, a su vez, favorece las anomalías en la regulación del cortisol observadas en los pacientes esquizofrénicos (124, 156). 

Un reciente estudio asiático (2014) tuvo como objetivo evaluar el IMC y la prevalencia de la obesidad y sobrepeso en una amplia muestra de pacientes chinos con esquizofrenia (n = 973) (sobrepeso IMC ≥ 25 kg / m y obesidad IMC ≥ 30 kg / m). Los pacientes que tenían sobrepeso fueron el 58,7% y obesidad el 73,6%. También reveló que las mujeres eran casi dos veces más propensas a ser obesas en comparación con los varones y los pacientes con patologías médicas comórbidas fueron más propensos a ser obesos en comparación con aquellos que no tenían comorbilidades médicas (157).

En comparación con la población general, las personas con enfermedad mental grave presentan mayores tasas de prevalencia de obesidad y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Se realizó un estudio que tuvo como objetivo investigar los efectos de una intervención nutricional a largo plazo en el peso corporal, la grasa corporal y los factores de riesgo cardiovascular en un gran número de pacientes con TMG, 987 pacientes con una edad media de 40 años. Los pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) promedio de 34,3 kg xm y el peso corporal  de 94,9 kg.

Tras la intervención nutricional la pérdida de peso promedio final fue de 9,7 kg y el IMC disminuyó a 30,7 kg xm. La pérdida media final masa grasa era 8,0 kg y la reducción media del perímetro abdominal fue de 10,3 cm. Se observaron reducciones significativas y continuas de glucosa plasmática en ayunas, las concentraciones de colesterol total y triglicéridos durante todo el estudio.

Por lo que se puede concluir que la intervención nutricional produjo reducciones significativas en el peso corporal, grasa corporal y mejoró el perfil cardiometabólico en pacientes con enfermedad mental grave. Estos resultados indican la importancia de la intervención nutricional de reducción de peso en la disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad mental grave (158).

En los estudios controlados que evalúan la prevalencia de obesidad se detectan unas cifras en pacientes con trastorno bipolar de entre el 19 y el 53%, significativamente superior a la encontrada en la población general (9-14%) (159, 160).

La obesidad es más frecuente en adultos con enfermedades mentales graves que en la población general, pero poco se sabe acerca de la prevalencia de la obesidad en los adolescentes con enfermedades mentales. Se realizó un estudio con pacientes adolescentes hospitalizados. De los 95 pacientes estudiados, 33 (34,7%) tenían sobrepeso y 45 (47,4%) eran obesos. Por lo que el sobrepeso y la obesidad eran muy comunes en los jóvenes estudian y parecían estar relacionados con la prescripción de antipsicóticos (161).

El aumento de peso durante el tratamiento agudo y de mantenimiento de los TMG es un efecto de los antipsicóticos que sucede entre 15-72% de los pacientes (162).

Los antidepresivos y estabilizador del ánimo, como el litio y el valproato, pueden también inducir un aumento de peso significativo.

Existe una marcada diferencia en el riesgo de aumento de peso entre los diferentes fármacos antipsicóticos. Un meta-análisis mostró que después de 10 semanas de tratamiento, la ganancia de peso fue mayor con clozapina (4,45 kg) y la olanzapina (4,15 kg), mientras que la quetiapina y la risperidona (2,1 kg) tuvieron un riesgo intermedio y el aripiprazol, la amisulprida y la ziprasidona tener poco efecto sobre el peso (<1 kg). Esta jerarquía de riesgo de aumento de peso se ha confirmado en importantes trabajos (163).

Por su parte, la asociación americana para la diabetes, la asociación americana de psiquiatría, la asociación americana de endocrinólogos clínicos y la asociación norteamericana para el estudio de la obesidad en su consenso sobre los antipsicóticos, la obesidad y la diabetes, resumen los efectos de los antipsicoticos atípicos sobre el peso de la siguiente manera (164):

Clozapina +++
Olanzapina +++
Risperidona ++
Quetiapina ++
Aripripazol +/-
Ziprasidona +/-

 (+++ = elevada, ++ = moderada, + = escasa, +/- = dudosa).

Similares resultados publicados en un reciente estudio (2015) en el cual se realizaron búsquedas en PubMed y Web de Ciencias para los ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales naturalistas publicados entre 2010 y 2014 con tamaños de muestra superior a 100, incluyendo todos los antipsicóticos comercializado y proporcionar datos sobre el aumento de peso. También se resumieron las revisiones sistemáticas pertinentes y meta-análisis. Los datos recientemente publicados todavía apoyan la clasificación jerárquica de los antipsicóticos, clasificación clozapina y la olanzapina como los que tienen el riesgo más alto, seguido de amisulprida,  asenapina, paliperidona, quetiapina, risperidona y sertindol en el medio, y el aripiprazol, lurasidona y la ziprasidona con el riesgo más bajo. Los pacientes más jóvenes y pacientes con un índice de masa corporal inicial más baja son los más vulnerables. La mayor cantidad de ganancia de peso se produce dentro de las primeras semanas de tratamiento (165).

Existe una variación interindividual marcada en el cambio de peso para cada fármaco, que puede variar de aumento de peso a la pérdida de peso. Aunque el aumento de peso es imprevisible para un individuo, hay varias características demográficas y clínicas que se asocian con una mayor propensión a la ganancia de peso y debe ayudar a la toma de decisiones clínicas. En particular, niños y adolescentes se encuentran en alto riesgo de  ganar peso. Aumento de peso temprano (> 7% del peso corporal dentro de la primera 6 semanas de tratamiento con olanzapina) parece ser un buen predictor de ganancia de peso significativa posterior (163).

Una completa revisión de la literatura no encontró evidencia de una relación dosis-respuesta a la mayoría de los antipsicóticos, excepto la clozapina y la olanzapina. Entre los antidepresivos, los tricíclicos (más notablemente amitriptilina), mitazapina y paroxetina parecen que se asocia con un mayor riesgo de aumento de peso. El principal mecanismo de la ganancia de peso parece ser a través de apetito (126).

En relación con la evolución en el tiempo del incremento de peso inducido por los antipsicóticos asociados a mayores aumentos, en concreto olanzapina y clozapina, el peso se estabiliza en una meseta entre las semanas 39 y 52 del tratamiento, aunque los pacientes con clozapina pueden seguir ganando 1.8 Kgr por año hasta el cuarto año de tratamiento (166).

En cambio, en aquellos pacientes que reciben ziprasidona, risperidona o quetiapina, esta meseta se produce mucho antes, en general durante los primeros tres meses de tratamiento (167).

Aunque el mecanismo por el cual los antipsicóticos producen aumento de peso no es del todo bien conocido, parece estar relacionado con el antagonismo de los receptores H1 y 5- HT2c, que además de producir sedación, también interfiere periféricamente con las señales normales de saciedad provenientes del intestino, las cuales se traducen en una ingesta exagerada. Otro mecanismo por el que los antipsicóticos atípicos también pueden incrementar el peso, es modificando las hormonas peptídicas mediante una retroalimentación negativa sobre la regulación homeostática de la saciedad inducida por leptina (168, 169).

Resulta, por tanto, que la obesidad abdominal, núcleo central del síndrome metabólico, es más prevalente en los esquizofrénicos que en el resto de la población y que los fármacos antipsicóticos, en especial los atípicos, inducen una ganancia de peso que, a la postre, puede comprometer la salud física y la adherencia al tratamiento, aumentando el riesgo de recaídas y empeorando el curso de la enfermedad. Así la literatura revisada, considera necesaria la supervisión del peso en los pacientes que toman estos fármacos y propone la aplicación de estrategias educativas individualizadas que permitan asesorar a estos pacientes acerca de la dieta y del ejercicio físico, fomentando de esta manera las habilidades preventivas que permitan evitar la ganancia ponderal y sus consecuencias sobre la salud, especialmente en aquellos pacientes que tienen un IMC > 25 (16).

        - Diabetes.

La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico crónico, caracterizado por niveles persistentemente elevados de glucosa en sangre, como consecuencia de una alteración en la secreción y/o acción de la insulina, que afecta también al metabolismo del resto de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. Su gravedad radica en su frecuencia y en sus complicaciones crónicas, micro y macrovasculares. Constituye una de las principales causas de invalidez y mortalidad prematura en la mayoría de los países desarrollados y, además, el padecimiento de esta enfermedad repercute de forma notable en la calidad de vida de estos pacientes.

La relevancia de la Diabetes Mellitus como factor de riesgo independiente para la cardiopatía isquémica está contrastada. En términos de riesgo de episodios coronarios mayores a largo plazo, la Diabetes Mellitus se considera como un equivalente de cardiopatía isquémica “porque eleva considerablemente el riesgo de un episodio coronario en los 10 años siguientes, lo que se debe, en parte, a su frecuente asociación con otros factores de riesgo.

Además, entre las personas diabéticas que han sufrido un infarto de miocardio, existen tasas extraordinariamente elevadas de muerte, bien sea inmediatamente después de éste, o bien sea a largo plazo” (NCEP-ATP III, 2001).

La prevalencia global de diabetes es de 9,2 en mujeres y 9,8 en hombres según la OMS.

La prevalencia de  diabetes en pacientes con esquizofrenia es al menos tres veces superior en comparación con la población no psiquiátrica en todos los grupos de edad. El manejo clínico de prediabéticos, las condiciones de vida y la diabetes en la esquizofrenia justifica la estrecha colaboración de los profesionales que trabajan en las áreas de la psiquiatría y la diabetología (97).

Las personas con problemas de salud mental tienen más probabilidades de morir prematuramente que la población general, se realizó un estudio para comparar las tasas de supervivencia en las personas con diabetes con y sin esquizofrenia o trastorno bipolar. Entre los participantes, se identificaron 257 personas con diagnóstico de esquizofrenia, 159 con trastorno bipolar y 14 con ambas condiciones. Las personas con esquizofrenia o  trastorno bipolar y diabetes, en comparación con aquellos con diabetes por sí sola, tuvieron un aumento significativo del riesgo de muerte después de ajustar por edad y sexo, con proporciones de riesgo para la esquizofrenia de 1,84 y para el trastorno bipolar de 1,51. Concluyó refiriendo que las personas con esquizofrenia o trastorno bipolar, además de diabetes tienen una tasa de mortalidad relativamente alta. Esto sugiere que la diabetes sea progresa más rápidamente o más está mal controlada en estos individuos, o que tienen niveles más altos de comorbilidad y así tienen más probabilidades de morir por otras causas (170).

Por otro lado, un estudio realizado con 194 pacientes esquizofrénicos, nunca tratados con antipsicóticos, encontró una prevalencia para la diabetes del 16 % y para la intolerancia a la glucosa del 30 %, reforzando de esta manera la idea de que los pacientes con esquizofrenia son más vulnerables al desarrollo de la diabetes (171).

Así los resultados de estos trabajos coinciden con los obtenidos por diferentes autores y que apuntan a que la esquizofrenia per se, independientemente del tratamiento antipsicótico, se acompaña de desordenes metabólicos que incluyen a la obesidad abdominal y a las alteraciones de la homeostasis glucídica (172).

No obstante, el proceso fisiopatológico que da lugar a la mayor vulnerabilidad de los esquizofrénicos para las alteraciones del metabolismo glucídico sigue siendo una incógnita. Las hipótesis que se barajan y que justificarían esta asociación son de índole genética, autoinmune y ambientales relacionadas con el estilo de vida (173).
Hoy en día sabemos que los antipsicóticos convencionales, en particular las fenotiacinas de baja potencia, pueden inducir diabetes o agravarla si ya existe (174).

También se sabe que el uso de los antipsicóticos atípicos se asocia a la aparición de intolerancia a la glucosa, a la diabetes de novo, a la descompensación de una diabetes preexistente o a la cetoacidosis diabética, siendo la clozapina y la olanzapina los fármacos con más frecuencia implicados (175, 176). 

Un trabajo actual (2014) comparó la mortalidad general y por causas específicas en las personas con enfermedad mental grave y la diabetes con la de la población general danesa entre 1997 y 2009 mediante la vinculación de los datos de los registros nacionales daneses. La cohorte contaba con 4 734 703 personas, y durante el seguimiento 651 080 personas murieron, de los cuales 1.083 personas tuvieron TMG y diabetes.
Los riesgos acumulativos de la muerte para personas con enfermedad mental grave y la diabetes fueron 15,0% para los menores de 50 años, el 30,7% para los mayores 50-69 años, y el 63,8% para los mayores de 70 años o más. Entre las personas que sufrían de ambas enfermedades, el 33,4% de las muertes naturales se atribuyeron a la diabetes y el 14% de las muertes naturales se atribuyeron a la interacción entre la diabetes y el TMG. Se concluyó que la mortalidad a largo plazo es alta para las personas con TMG y  diabetes. Esto exige una intervención efectiva de un sistema de salud coordinada y colaboradora (177).

Podemos afirmar que los pacientes esquizofrénicos, comparados con la población general, tienen una mayor vulnerabilidad de padecer diabetes, con independencia de que reciban o no tratamiento antipsicótico y que los factores de riesgo diabetógenos modificables como la obesidad, una dieta poco equilibrada y el sedentarismo son muy prevalentes en la población esquizofrénica. Por otra parte, numerosos estudios avalan el hecho de que el tratamiento antipsicótico puede aumentar el riesgo de alteraciones en el metabolismo de la glucosa y que éste riesgo es mayor en aquellos pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, especialmente con los derivados de los compuestos dibenzodiacepínicos como la clozapina y la olanzapina.
En el caso de la diabetes los estudios demuestran tasas elevadas de diabetes y de intolerancia a la glucosa en estos pacientes y una incidencia y prevalencia de diabetes dos o cuatro veces mayor que la de la población general. Además refrendan lo ya conocido: por una parte, la asociación entre la esquizofrenia per se y la diabetes (los pacientes sin tratar presentan mayor adiposidad visceral, alteraciones en la tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina que los controles), y por otra, la existencia de una relación entre los tratamientos antipsicóticos (típicos y atípicos) y la diabetes. Respecto a este último punto los estudios no permiten concluir que el riesgo de diabetes sea mayor con los atípicos o de segunda generación que con los típicos o de primera generación. Incluso un estudio demuestra tasas de incidencia mayores con los típicos. Es necesario señalar, no obstante, que estos pacientes presentan además otros factores que pueden contribuir a la sobrerrepresentación de la diabetes como son la edad, raza no blanca, historia familiar de diabetes, obesidad, sedentarismo, tabaquismo y falta de autocuidado (178, 179).

Una evaluación de los datos con respecto a los fármacos antipsicóticos y la asociación con la diabetes es un reto. Se complica por los frecuentes cambios en la medicación psicótica en las personas con TMG. Los estudios observacionales sugieren que existe un aumento del riesgo de diabetes en las personas que reciben un antipsicótico. Estos estudios, sin embargo, pueden ser confundidos por el aumento del riesgo de diabetes en personas con TMG. Un metaanálisis reciente del riesgo de diabetes en personas con esquizofrenia mostró que había un 1,32 veces mayor riesgo de diabetes en personas que toman antipsicóticos de segunda generación en comparación con los antipsicóticos convencionales. En este estudio, no se encontraron diferencias en el riesgo de diabetes entre diferentes antipsicóticos de segunda generación (180).

El mecanismo por el cual los fármacos antipsicóticos inducen la diabetes no está claro, es probable la participación de varios sistemas. Así como un efecto indirecto sobre el riesgo de diabetes a través de la ganancia de peso. Los estudios in vitro y en animales han demostrado que los antipsicóticos pueden tener un efecto sobre la insulina, la secreción de insulina y la resistencia.

En general, la evidencia es clara de que el uso de antipsicóticos es asocia con un mayor riesgo de diabetes, pero este riesgo es pequeño en comparación con otros factores de riesgo  diabéticos. La evidencia entre diferentes antipsicóticos es menos concluyente. Es probable que un aumento de peso conduzca a la obesidad durante un período prolongado de tratamiento, y este puede contribuir al desarrollo de la diabetes (181, 182).

Se ha detectado también en algunos estudios un aumento de la prevalencia de diabetes en pacientes con trastorno bipolar, si bien con diferencias escasamente relevantes desde el punto de vista clínico (183, 184).

- Dislipemia

Los trastornos de las lipoproteínas plasmáticas que tienen lugar en el contexto del síndrome metabólico contribuyen de forma notable al incremento de la morbimortalidad cardiovascular asociada al mismo, por lo que es necesario resaltar la importancia de controlar y mantener las cifras de los diferentes parámetros lipídicos que componen el perfil aterogénico de éste síndrome en rangos no perjudiciales para la salud.

Las anormalidades lipídicas que pueden estar presentes en el síndrome metabólico son: aumento de los niveles VLDL-TG, aumento de los niveles VLDL-Apo B, descenso de los niveles HDL, elevación de los ácidos grasos libres no esterificados, aumento de la lipemia postprandial y presencia de partículas pequeñas y densas de LDL.

Así, el Adult Treatment Panel III Classification of Dyslipidemia (NCEP-ATP III, 2001, actualizada en 2014) considera óptimos los valores de colesterol total y triglicéridos cuyas concentraciones séricas en ayunas son inferiores a 200 mgr/dl y a 150 mgr/dl respectivamente. La fracción HDL del colesterol se tipifica en rango normal cuando las cifras son iguales o superiores a 40 mgr/dl en el varón e iguales o superiores a 50 mgr/dl en la mujer y, como veremos posteriormente, las concentraciones ideales de LDL-c en el suero varían según los factores de riesgo cardiovasculares concomitantes (185).

La prevalencia de la dislipemia, como la de otros importantes actores de riesgo cardiovascular, al igual que en el resto de los países occidentales, es alta en España. El Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España (ENRICA), estudio transversal representativo de la población española de 18 y más años de edad, realizado de 2008 a 2010, ha obtenido una prevalencia de colesterol plasmático > 200 mg/dl del 50 % (48 % en varones y 52 % en mujeres) y un 45 % tenía el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) elevado (≥ 130 mg/dl o tratamiento farmacológico), sin diferencias importantes entre sexos (186).

En los pacientes esquizofrénicos la prevalencia de la dislipemia no es bien conocida aunque podría ser que el estilo de vida sedentario, una dieta poco equilibrada y la medicación antipsicótica contribuyan a cifras más altas que a las esperadas para la población general.

En un estudio llevado a cabo con una muestra de 234 pacientes esquizofrénicos, observaron que un 64 % de los varones decían desconocer su nivel de colesterol sérico frente al 53 % de los hombres de la población de referencia, y que en el caso de las mujeres no ocurría lo mismo, ya que al 48% de éstas se les había determinado la colesterolemia, lo que contrastaba con el 38 % de las mujeres de la población general (187).

En esquizofrénicos la prevalencia descrita en estudios ha sido hipercolesterolemia 66%, e hipertrigliceridemia 26%. En un estudio nacional nombrado anteriormente de FRCV los datos obtenidos con la población TMG fueron que los FRCV más prevalente en los pacientes con enfermedad mental grave son el tabaquismo y dislipemia, con una prevalencia que superó a los estudios basados en la población.  La comparación de los FRCV mayores de nuestra muestra con los datos de una agregación de 11 estudios de base poblacional españoles  permite observar una mayor prevalencia de dislipidemia en TMG de 56 vs 41% (114).

Los datos relativos a las dislipemias en pacientes con trastorno bipolar son muy variables y poco sólidos. Tan sólo un estudio control controlado ha evaluado la presencia de síndrome metabólico en estos sujetos, y ha encontrado una prevalencia similar respecto a la de pacientes con esquizofrenia (22,5 frente a 29,7%; p = NS). Esta prevalencia de síndrome metabólico es muy similar (22,4-24,7%) a la encontrada en estudios realizados en pacientes con trastorno bipolar en nuestro medio (116, 188).

La asociación americana para la diabetes, la asociación americana de psiquiatría, la asociación americana de endocrinólogos clínicos y la asociación norteamericana para el estudio de la obesidad en su consenso sobre los antipsicóticos, la obesidad y la diabetes clasifican los efectos de los antipsicóticos atípicos sobre el perfil lipídico como sigue (189, 164):

Clozapina +
Olanzapina +
Risperidona D
Quetiapina D
Aripripazol* -
Ziprasidona* -

* Fármaco nuevo con datos en estudios a largo plazo limitados.
D: Dudoso. Resultados no concluyentes.
(+++ = elevada, ++ = moderada, + = escasa, +/- = dudosa, - = nula).