COMORBILIDADES MÉDICAS EN PACIENTES CON TRASTORNO MENTAL GRAVE DEL MEDIO COMUNITARIO

        2. Cáncer.

Hace casi 100 años el informe anual de 1909 del grupo de experto para enfermedades mentales de Inglaterra y Gales hacía referencia a la posibilidad que la mortalidad por cáncer pudiera estar disminuida en los pacientes con psicosis. Si este hallazgo se llegara a demostrar, postulaban, tendría una “importante relación con su oscura etiología” (Baldwin, 1979). Desde entonces, múltiples publicaciones han reflejado el interés suscitado por esta posible asociación entre esquizofrenia y menor riesgo de cáncer (190).

Gulbinat y cols. (1992) publicaron el primer gran estudio de incidencia de cáncer en pacientes esquizofrénicos. Este estudio, auspiciado por la OMS, había nacido años antes al hilo de las recomendaciones de Baldwin (1979) con el propósito de evaluar, con una metodología adecuada, esta posible menor incidencia de cáncer en esquizofrénicos suscitada años atrás.

El estudio realizado durante períodos de seguimiento amplios entres países diferentes: Dinamarca, Estados Unidos y Japón, incluía los datos de un total de 16236 pacientes. En la población de estudio en EE.UU., realizada en Honolulu, en el estado de Hawai, había poblado tanto caucásica como de origen japonés. Los resultados fueron dispares. Así, mientras en la población danesa con esquizofrenia había un riesgo relativo (RR) de cáncer disminuido, la población de Nagasaki, en Japón, tenía un RR mayor, y en los pacientes esquizofrénicos de Honolulu, en Estados Unidos, sólo las mujeres caucásicas mostraban un RR disminuido, siendo en el resto igual o mayor. Por todo ello concluyeron que no podía establecerse que la esquizofrenia por sí sola condicionase un menor riesgo de desarrollar cáncer (191).

A pesar de estos datos iniciales de incidencia, la hipótesis de un menor riesgo de cáncer asociado a la esquizofrenia resultaba atractiva por las implicaciones etiológicas que pudiera tener sobre ambas enfermedades. Y así, se han publicado varios estudios de incidencia en diferentes ámbitos de población. Mortensen (1994), en Dinamarca, y Lawrence y cols. (2000), en Australia, objetivaron un RR de cáncer menor sólo en varones, pero no en mujeres (192, 193).

El estudio finlandés de Lichtermann y cols. (2001) no sólo no observó menor riesgo, sino que, al contario, el RR de cáncer era mayor en los pacientes con esquizofrenia (194). Se han publicado estudios de incidencia (195, 196, 197, 198) y todos ellos han puesto de manifiesto un RR de cáncer menor en pacientes con esquizofrenia frente a la población general, excepto el estudio de Dalton y cols. (2005), en el que  este riesgo menor sólo se observó en los varones.

Pandiani y cols. (2006), sobre un total de 3300 pacientes con TMG, de los cuales el 45% eran pacientes con esquizofrenia, durante un período de seguimiento que abarcaba desde 1994 a 2001, los datos que aportaban era radicalmente opuestos. El riesgo de cáncer en paciente con TMG era 2,5 veces superior al de la población general. Este RR llegaba a ser de 6,6 en varones menores de 50 años (199).

Fuller (2006) ha mostrado que la incidencia de cáncer de próstata está disminuida de forma consistente en los diferentes estudios publicados, con un RR  medio de 0,59. Si se analizan los cuatro tipos de cáncer con mayor incidencia en la población general, se observa también una reducción del riesgo de cáncer de colón en todos los estudios.

En cambio, otros cánceres, como el de mama, excepto el del estudio de Mortensen (1994), muestran un RR mayor, y en el cáncer de pulmón los datos son discrepantes en las diferentes publicaciones, con RR que oscilan desde 0,65 hasta 2,17.

Varias publicaciones han llevado a cabo estudios de incidencia de cáncer en familiares de pacientes con esquizofrenia con el fin de discernir si existe una vinculación genética entre ambas entidades. Litchtermann y cols. (2001) y Levav y cols (2007) objetivaron una menor incidencia de cáncer en familiares (padres y hermanos) de pacientes con esquizofrenia (200).

El trabajo de Litchtermannn, paradójicamente, revelaba un mayor riesgo en los propios pacientes. El artículo de Levav mostraba que el riesgo era menor, especialmente, cuando había concordancia de sexo padre hijo o madre hija. Sin embargo, otro (Dalton y cols. 2004) no han objetivado esta disminución en el riesgo de cáncer en familiares de pacientes con esquizofrenia y se han mostrado reticentes y han cuestionado metodológicamente algunos de los hallazgos contrarios.
Algunas publicaciones han resaltado la existencia de algunos genes asociados con ambas enfermedades y que pudieran tener alguna implicación en una posible menor incidencia de cáncer en los pacientes con esquizofrenia.

Respecto a las distintas variantes de cáncer, y a su incidencia y mortalidad en la población esquizofrénica, los resultados de los diferentes estudios son dispares y no permiten establecer conclusiones firmes con el posible aumento o disminución de las tasas en estos pacientes (195, 201, 202).

No obstante, algunos autores continúan manteniendo que en los esquizofrénicos, comparados con la población general, parece detectarse una menor incidencia de cáncer de pulmón y una mayor incidencia de cáncer gastrointestinal y de mama (46). En relación con el cáncer de pulmón, algún estudio plantea la hipótesis de que el riesgo de neoplasia pulmonar en los esquizofrénicos es menor que en la población general, a pesar del mayor índice de tabaquismo en estos pacientes (203). Mortensen sugiere que este resultado podría ser debido a un efecto anticancerígeno de los antipsicóticos (192), aunque otros autores plantean la posibilidad de que exista un gen que incremente la vulnerabilidad de padecer esquizofrenia y esté relacionado, a su vez, con otro gen supresor del cáncer (194). Respecto al cáncer de mama, se describe una mayor prevalencia y mortalidad en las mujeres esquizofrénicas, probablemente en relación con la elevada tasa de obesidad (63).

Varios psicofármacos, entre ellos algunos antipsicóticos, han mostrado en estudio in Vitro actividad sobre la proliferación y diferenciación celular tanto en las células normales como en las tumorales. Estos efectos han sido evidentes a altas concentraciones. La relevancia clínica que pudiera tener a dosis terapéutica no es bien conocida (204).

Los antipsicóticos sobre los que existen más datos son las fenotiazinas. Algunas publicaciones han relacionado el consumo de antipsicóticos con modificaciones en el riesgo de sufrir cáncer en pacientes psicóticos. Así, Mortensen objetivó que los pacientes que habían consumido una dosis igual o superior a 15 g de clorpromazina mostraban una reducción del 30% en la incidencia de cáncer de próstata. En un estudio de Dalton encontraron que, aunque no había una disminución global en la incidencia de cáncer relacionada con el consumo de neurolépticos, sí había una disminución de algunos tipos de cánceres, como los de próstata, colón y recto (205).

Por el otro lado contrario, los fármacos antipsicóticos que realizan bloqueo dopaminérgico incrementan los niveles de prolactina. Existe evidencia experimental de que la prolactina aumenta la proliferación, supervivencia y motilidad celular y aumenta la vascularización tumoral (206, 207).

Yamazawa y cols. en un estudio de casos y controles en mujeres premenopáusicas, encontraron que los antipsicóticos, junto con la obesidad y la diabetes mellitus, eran factores de riesgo independientes de desarrollo de cáncer  endometrial (208).

Algunos trabajos han revisado la importancia que posee la dopamina sobre el crecimiento tumoral, no sólo a través del bloqueo de la liberación de prolactina, también a través de su capacidad de modulación del sistema inmune y de una actividad antitumoral propia, demostrada tanto in Vitro como in vivo. Por tanto, es posible que no solamente el incremento en los niveles de prolactina, también el bloqueo de los otros mecanismos de actividad antitumoral relacionados con la dopamina pudieran condicionar un incrementado riesgo de neoplasia en pacientes sometidos a bloqueo dopaminérgico (209).

Los pacientes con TMG son más proclives a estilos de vida poco saludables. Así, las altas tasas de tabaquismo, una vida sedentaria y una dieta inadecuada, caracterizada por ser poco variada, rica en grasa, con poca fibra, fruta y vegetales, contribuyen, junto a otros, a un riesgo incrementado no sólo de enfermedad cardiovascular, sino también de cáncer (210).

Los pacientes TMG tienen una menor actividad sexual (32-43% de varones con psicosis no han tenido relaciones sexuales). Estas cifras, derivadas de su histórico ingresos en salas separadas u otros factores, pudieran conllevar un menor riesgo de cáncer de cerviz en mujeres y también se ha postulado que de próstata en los varones.

En el lado contrario, las mayores tasas de nuliparidad en mujeres con esquizofrenia (41% frente al 10% de mujeres de población general) contribuirían a un riesgo mayor de cánceres de mama y endometrio. La importancia de este factor queda patente por el hecho de que el mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, observado en la mayoría d estudios epidemiológicos de incidencia, pasa a ser menor que el de la población general si se ajusta por este factor de nuliparidad (RR: 0,9) (211).

Se ha documentado que los pacientes psicóticos con síntomas negativos más severos tienen mayores dificultades en la comprensión y cooperación con el diagnóstico y tratamiento del cáncer, y que a mayor severidad de los síntomas positivos existen más probabilidad de ignorar o subestimar los problemas médicos coexistentes, tanto por parte del paciente como del profesional sanitario (212).

El estudio de Lawrence y cols había un mayor número de cánceres en fase avanzada, así como una mayor mortalidad por cáncer de cerviz, mama y melanoma (193).
Los estudios analizados muestran notables disparidades, aportándose en algunos casos tasas superiores y en otros inferiores a las de la población general. Un estudio de cohortes prospectivo, que realizó un seguimiento de 3470 pacientes esquizofrénicos durante 11 años, encontró como resultados más relevantes tasas de mortalidad aproximada por cáncer 4 veces superiores a las de la población general. Para varones, el carcinoma pulmonar fue la localización más frecuente en el grupo de esquizofrénicos (50% del total de mortalidad por cáncer), con una ratio estandarizada de mortalidad de 2,2 en relación a la de la población general, mientras que en mujeres el más frecuente fue el carcinoma de mama (39% del total), con una ratio estandarizada de mortalidad de 2,8 respecto a la población general. En un modelo final multivariante de regresión logística, los predictores más significativos de muerte por carcinoma pulmonar fueron: la duración del hábito tabáquico y la edad superior a los 38 años.

Sin embargo, un reciente metaanálisis que revisó los estudios referidos a ratios estandarizadas de incidencia de cáncer en es quizofrénicos, familiares de primer orden y población general, describió discrepancias entre las ta sas de cáncer esperadas y las encontradas en la esquizofrenia, sugiriendo un posible efecto protector de la enfer medad mental. Las tasas estandarizadas de incidencia de cáncer en la esquizofrenia fueron de 1,05; no significativas en relación a las de la población. La tasa estandarizada de carcinoma pulmonar en esquizofrénicos fue de sólo 1,31; reduciéndose además al controlar la variable de con fusión del consumo de tabaco. Este efecto protector, que podría relacionarse con factores genético-hereditarios, estaría también presente en los familiares de primer grado y en gemelos no esqui- zofrénicos.

Otro estudio realizado en población judía de tres orígenes diferentes (Israel, Europa-América y Asia-África) también encontró tasas de incidencia de cáncer estandarizadas inferiores a las esperables, tanto en varones como en mujeres (1, 18, 213).

Un reciente estudio de cohortes sobre los trastornos mentales,  la etapa del cáncer al momento del diagnóstico y la supervivencia posterior, en el cual se identificaron un total de 28477 casos con la etapa del cáncer registrado al momento del diagnóstico. Entre ellos, 2.206 participantes habían sido evaluados o tratados en salud mental antes de su diagnóstico de cáncer y 125 por enfermedad mental grave (esquizofrenia, esquizoafectivo o trastornos bipolares) previamente.

No se encontraron asociaciones entre los diagnósticos específicos de trastorno mental y más allá de la diseminación local de cáncer en la presentación. Sin embargo, las personas con trastornos mentales graves, la depresión, la demencia y los trastornos por consumo de sustancias tenían significativamente peor supervivencia después del diagnóstico de cáncer, independientemente de la etapa del cáncer al momento del diagnóstico y otros posibles factores de confusión. La asociación entre los trastornos mentales y la mortalidad por cáncer es más probable que se explique por las diferencias en la supervivencia después del diagnóstico de cáncer, en lugar de por retraso en el diagnóstico (214).
Otro estudio reciente en el cual los autores calcularon tasas estandarizadas de incidencia de cánceres totales y específicos en una cohorte de 3.317 adultos de Maryland con esquizofrenia o trastorno bipolar seguidos desde 1994 hasta 2004 para la comparación con la población estadounidense. Como resultado se obtuvo que la incidencia total de cáncer en adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar fuera 2,6 veces mayor en la cohorte. El riesgo elevado fue mayor para el cáncer del pulmón (215). 

No hay datos que avalen la existencia de un incremento del cáncer en el trastorno bipolar (14, 216, 217, 218).

Osborn (2013), en un reciente informe de Reino Unido se encontró que el cáncer de mama y colorrectal eran más comunes en las personas con trastorno mental grave y recomendó el cribado dirigido. La evidencia epidemiológica es, sin embargo, inconsistente. En un análisis de cohortes dentro de una gran base de datos de atención primaria del Reino Unido, la incidencia de cáncer colorrectal, de mama y de pulmón, y de todos los cánceres comunes, no fue significativamente diferente en las personas con enfermedad mental grave, como la esquizofrenia, en comparación con las personas sin enfermedad mental grave (219).

Los estudios que hemos identificado analizan de manera general la incidencia de cáncer y sus resultados muestran notables disparidades tanto respecto a la incidencia general de cáncer como para tipos específicos. La cuestión es que se constata que la incidencia de cáncer resulta en unos estudios superiores y en otros inferiores a la de la población general.

En principio, cabe atribuir buena parte de estas diferencias a la metodología y tipo de información que ha analizado cada estudio, pero tampoco deben ignorarse otras posibilidades que merecen particular atención y deben ser objeto de investigación sistemática. Así, se ha sugerido la acción protectora de determinados factores, tales como el consumo de antipsicóticos, una cierta protección genética o incluso la tolerancia al dolor común en los pacientes con esquizofrenia. A estos elementos de reflexión cabe añadir otros inherentes a la gestión de los servicios sanitarios, cual podría ser la infrautilización por la población con TMG  de los recursos asistenciales, tanto diagnósticos como terapéuticos, de común acceso para la población general, y el hecho de recibir una peor calidad de la atención médica los pacientes con trastornos mentales (220).

En efecto, son múltiples los argumentos que pueden someterse a discusión, pero lo cierto es que la información disponible en la actualidad no permite afirmar si el cáncer, sea considerado de forma global o por tipos específicos, es más o menos frecuente en estos pacientes que en la población general.

En resumen la asociación entre TMG y un menor riesgo de cáncer, formulada hace casi 100 años, es hoy, todavía, un puzzle epidemiológico en el que se han implicado factores genéticos y ambientales, entre ellos algunos psicofármacos.
Lo que resulta destacable desde el punto de vista práctico es que los pacientes TMG constituyen una población con estilos de vida y conductas que incrementan el riesgo y dificultan el diagnóstico y el tratamiento del cáncer (221, 56,  222).